Καρκίνος μαστού με άγνωστη πρωτοπαθή εστία(OBC)

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο «κρυφός» ή καλύτερα, «μη ανιχνεύσιμος» καρκίνος του μαστού (Occult Breast Cancer – OBC) ορίζεται ως κλινικά αναγνωρίσιμος μεταστατικός καρκίνος στους μασχαλιαίους λεμφαδένες, από έναν μη εντοπισμένο-μη ανιχνεύσιμο, πρωτοπαθή όγκο του μαστού. Το 1907, ο Halsted, ήταν ο πρώτος, ο οποίος, κατέγραψε 3 περιπτώσεις «καρκινικών» μασχαλιαίων αδένων με μη αποδείξιμο καρκίνο της «μάνας» δηλαδή, της πρωτοπαθούς εστίας στο μαστό.

Αν και το OBC έχει περιγραφεί από διάφορες μελέτες, όπως αυτή του Li-Ping Ge et al, ότι η φυσική του διαδρομή καθώς και η βιολογική του συμπεριφορά, είναι παρόμοιες με αυτές που συναντούμε στον «κλασσικό» πρώιμο καρκίνο του μαστού με θετικούς λεμφαδένες, τα επί μέρους κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά όπως, οι ορμονικοί υποδοχείς, η θετικότητα του Her2 και η εμπλοκή της θετικότητας των μασχαλιαίων λεμφαδένων, παραμένουν ακόμα ασαφή, λόγω της σπανιότητας αυτού του τύπου καρκίνου.

Στην ίδια αυτή μελέτη του 2014, παρατηρήθηκε ότι σε σύγκριση με το μη-OBC, αυτός ο ειδικός τύπος καρκίνος του μαστού, συσχετίστηκε με μεγαλύτερη ηλικία, πιο προχωρημένο κλινικό στάδιο, υψηλότερο ποσοστό έκφρασης αρνητικών ορμονικών υποδοχέων, υψηλότερο ποσοστό HER2-θετικής κατάστασης, μεγαλύτερη πιθανότητα να ανευρεθούν ≥10 θετικών λεμφαδένων (LN) στη σύστοιχη μασχάλη και μικρότερη πιθανότητα αποτελεσματικής χειρουργικής θεραπείας με τεχνικές διατήρησης του μαστού.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η ασθένεια είναι σπάνια, με 0,3% έως 1,0% στο σύνολο όλων των ασθενών που παρουσιάζουν καρκίνο του μαστού. Η επιτροπή AJCCS (American Joint Committee on Cancer Staging), κατατάσσει το OBC ως στάδιο II κατά ΤΝΜ, δηλαδή, T0 N1/2 M0.

Υπάρχουν και άλλου είδους αδενοκαρκινώματα, τα οποία μεθίστανται και στους λεμφαδένες της μασχάλης. Αυτά περιλαμβάνουν συνήθως τον πνεύμονα, τον θυρεοειδή, το γαστρεντερικό, τις ωοθήκες και τη μήτρα. Ωστόσο, όταν το αδενοκαρκίνωμα εμφανίζεται μόνο με απομονωμένους μασχαλιαίους λεμφαδένες, η άγνωστη πρωτογενής εστία είναι πιθανότατα, ένας καρκίνος που βρίσκεται στον ομόπλευρο μαστό.

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ

Οι ασθενείς με OBC παρουσιάζουν τυπικά, μία μόνιμη μασχαλιαία μάζα ποικίλου μεγέθους [βλ φώτο]. Θα πρέπει να ληφθεί λεπτομερές ιστορικό και να πραγματοποιηθεί φυσική εξέταση, ακολουθούμενη από αμφοτερόπλευρη ψηφιακή μαστογραφία με τομοσυνθετική ανάλυση, υπερηχογράφημα μαστών και ακτινογραφία θώρακος. Εάν αυτές οι προκαταρκτικές ακτινολογικές εξετάσεις είναι αρνητικές, σε ότι αφορά την διαγνωστική προσέγγιση του όγκου, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί είτε αναρρόφηση διά λεπτής βελόνας (FNA) της μασχαλιαίας μάζας, είτε αντίστοιχη με κόπτουσα βελόνα (Core biopsy). Η τελευταία προτιμάται, διότι θα παρέχει στον παθολογοανατόμο, επαρκή δειγματοληψία ιστού, προκειμένου να πραγματοποιηθεί και ανοσοϊστοχημική χρώση, προς αναζήτηση θετικότητας των ορμονικών υποδοχέων του όγκου και θα επιβεβαιώσει και την προέλευση. Η ανοιχτή βιοψία της μασχαλιαίας μάζας με την βοήθεια του υπερηχογράφηματος, είναι επίσης, μια άλλη έγκυρη και αξιόπιστη επιλογή.

Έχοντας μία αρχική αρνητική διαγνωστική απεικόνιση, το επόμενο διαγνωστικό εργαλείο είναι η μαγνητική τομογραφία (MRI) του μαστού με iv σκιαγράφηση, η οποία και έχει αποδειχθεί μια ιδιαίτερα χρήσιμη και ειδική μέθοδος απεικόνισης στην OBC.

Από την διεθνή βιβλιογραφία, ο Buchanan και οι συνεργάτες του, αναγνώρισαν 55 ασθενείς με OBC, με νόσο σταδίου II. Η μαγνητική τομογραφία αποκάλυψε ύποπτες βλάβες στο 76% των ασθενών (42 από 55). Στο 62% των περιπτώσεων, σε αυτήν την υποομάδα, η μαγνητική τομογραφία αποκάλυψε τον μη-ανιχνεύσιμο πρωτογενή όγκο, με ψευδώς θετικό ποσοστό κοντά στο 29% και το σημαντικότερο είναι ότι το 58% αυτών των ασθενών, υποβλήθηκε σε χειρουργικές τεχνικές, διατήρησης του μαστού.

Αν και τα τελευταία χρόνια, η MRI επικρίνεται, για τα υψηλά ποσοστά ψευδούς θετικότητας που επιδεικνύει, σε συνήθεις διαγνώσεις καρκίνου του μαστού, η μαγνητική τομογραφία έχει σαφώς μια βασική θέση, στο διαγνωστικό δίλημμα της OBC.

Ακόμη, σημειώνεται ότι στην μελέτη των Morris E. et al., η μαγνητική τομογραφία ανίχνευσε έναν OBC, στο 4% όλων των γυναικών υψηλού κινδύνου (high risk), στο 6% των γυναικών με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού, στο 7% των γυναικών που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη επέμβαση διατήρησης του μαστού για καρκίνο του μαστού και στο 8% των γυναικών που είχαν τόσο προσωπικό όσο και οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού.

Μάλιστα, στην ανασκόπηση των Ofri Α. et al., τονίζεται ότι, η MRI με την χρήση μαγνητικού τομογράφου 3 Tesla, έχει αποδειχθεί ότι επιδεικνύει μεγαλύτερη χωρική ανάλυση και βελτιωμένο σήμα σε αναλογία θορύβου, σε σύγκριση με παλαιότερες μαγνητικές τομογραφίες με τη χρήση μαγνητικού τομογράφου 1,5 Tesla, γεγονός που την κάνει εξέταση εκλογής, για την OBC.

Στην ίδια ανασκόπηση, αναφέρεται και η Diffusion-weighted (DW) MRI ως συμπλήρωμα της κλασσικής MRI, χωρίς ωστόσο να έχει ακόμη τεκμηριωθεί η ευαισθησία και η ειδικότητά της, ειδικά για την OBC. Άλλες αντίστοιχες διαγνωστικές εξετάσεις, που προτείνουν οι ίδιοι συγγραφείς, είναι η Contrast Εnhanced Μammography (CEM) –Μαστογραφία ενισχυμένης αντίθεσης ή αλλιώς με χρήση iv σκιαγραφικού, η οποία, παρουσιάζει πιθανώς, καλύτερη ευαισθησία (100% έναντι 93%) από την MRI στην ανίχνευση γενικά του καρκίνου του μαστού, αλλά δεν έχει προσδιοριστεί στην OBC. Και τέλος, το (FDG)-Positron Emission Tomography, ή απλά, PET scan και η Positron Emission Mammography (PEM), είναι πολλά υποσχόμενες διαγνωστικές τεχνικές, για τον εντοπισμό μικρότερων όγκων ειδικά αυτών λιγότερο από 1 cm και φυσικά για την OBC.

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Πίσω στο 1909, η τυπική θεραπεία για το OBC, ήταν μια «τυφλή», ριζική ή τροποποιημένη ριζική μαστεκτομή. Ωστόσο, στο ένα τρίτο των ασθενών που υποβάλλονται σε τυφλή μαστεκτομή, έχει πλέον, αποδειχθεί ότι στην παθολογοανατομική επεξεργασία του μαστού, δεν θα βρεθεί καμία εστία καρκινώματος, ακόμα και σε πολλαπλή σειριακή ανάλυση του παρασκευάσματος.

Το γεγονός αυτό, μαζί με την αυξημένη ευαισθησία των σύγχρονων μεθόδων απεικόνισης, όπως το υπερηχογράφημα και η MRI, η διατήρηση του μαστού, αποτελεί, μία αξιόπιστη χειρουργική θεραπεία για την OBC και μια ενημερωτική συζήτηση με τον ασθενή, σχετικά με τις χειρουργικές επιλογές, είναι υποχρεωτική.

Σε παλαιότερη μελέτη του 1982, ο Vilcoq και οι συνεργάτες του, αντιμετώπισαν συντηρητικά 11 ασθενείς με OBC, υποβάλλοντάς τους σε ακτινοθεραπεία ολόκληρου του μαστού. Στα 5 χρόνια, μόνο 3 από τους 11 ασθενείς (28%), είχαν τοπικές υποτροπές του μαστού, οι οποίες και αντιμετωπίστηκαν με μαστεκτομή.

Σε μια ακόμη μεγαλύτερη μελέτη του Vlastos και των συναδέλφων του, 45 ασθενείς με OBC έλαβαν θεραπεία είτε με απλή μαστεκτομή είτε συνδυαστικά, με διατήρηση του μαστού (χωρίς χειρουργική παρέμβαση) και ακτινοθεραπεία ολόκληρου του μαστού. Κατά τη σύγκριση των δύο ομάδων, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην τοπική υποτροπή (15% έναντι 13%), απομακρυσμένες μεταστάσεις (31% έναντι 22%) ή την 5ετή επιβίωση (75% έναντι 79%).

Ακόμη, μελέτες όπως αυτή του He M. et al., υποδεικνύουν ότι οι χειρουργικές τεχνικές διατήρησης του μαστού -BCS- (στην περίπτωση που η MRI τελικά αποκαλύψει, κάποια εστία στον μαστό), συνδυαστικά με την χειρουργική διερεύνηση της μασχάλης, (ALND) και την ακτινοθεραπεία (RT), οδήγησε σε ένα αποτέλεσμα επιβίωσης παρόμοιο, με αυτό της μαστεκτομής συνδυαστικά με ALND.

Ωστόσο, οι τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες του National Comprehensive Cancer Network (NCCN), συνιστούν ότι οι ασθενείς με αρνητικά αποτελέσματα MRI, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με μαστεκτομή συν ALND ή ALND συν ακτινοβολία όλου του μαστού. Επιβεβαιωτικό σε αυτό, είναι η μελέτη των Kim H. et al., στην οποία, 15 ασθενείς από τους 66 με OBC και αρνητική MRI, υπεβλήθησαν σε «τυφλή» εκτομή του άνω έξω τεταρτημορίου του μαστού (στα πλαίσια τεχνικής διατήρησης του μαστού-BCS), η παθολογοανατομική εξέταση του οποίου, σε όλους αυτούς τους ασθενείς, απέβη αρνητική.

Η NCCN ακόμα, επισημαίνει ότι, η συστηματική χημειοθεραπεία, η ενδοκρινική θεραπεία ή και η τραστουζουμάμπη, χορηγείται για τη νόσο σταδίου ΙΙ ή ΙΙΙ, σύμφωνα με τις συστάσεις.

Επίσης, τονίζεται ότι η διαχείριση της μασχάλης, δεν διαφέρει από εκείνους τους ασθενείς με καρκίνο του μαστού, που έχουν κλινικά ψηλαφητούς λεμφαδένες.

Όλοι αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε χειρουργική διερεύνηση της μασχάλης, για τον έλεγχο και την σταδιοποίηση της τοπικής βλάβης. Ο πιο σημαντικός καθοριστικός παράγοντας επιβίωσης στην OBC είναι ο αριθμός των θετικών μασχαλιαίων λεμφαδένων. Στη ίδια μελέτη του Vlastos et al., αναφέρεται ότι η 5ετής συνολική επιβίωση ήταν 87% όταν ο ασθενής είχε από έναν έως 3 θετικούς λεμφαδένες, συγκριτικά με το 42% , όταν οι θετικοί λεμφαδένες ήταν σε αριθμό, ίσοι ή περισσότεροι από τέσσερεις (P <0.0001).

ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Σε ότι αφορά τη συστηματική θεραπεία, οι ασθενείς με OBC θα πρέπει να αντιμετωπίζονται συστηματικά, ως οποιονδήποτε άλλο ασθενή με καρκίνο του μαστού, σταδίου II. Δεν υπάρχουν αυτή την στιγμή, συγκεκριμένα στατιστικά δεδομένα, σχετικά με το όφελος επιβίωσης από την συστηματική θεραπεία για OBC. Ωστόσο, οι περισσότεροι ερευνητές, συμφωνούν, στη σύσταση επικουρικής χημειοθεραπείας και ορμονικής θεραπείας, για θετικό στον υποδοχέα οιστρογόνων/ προγεστερόνης (ER/PR).

Αναφορικά με το ορμονικό status, η υψηλότερη αναλογία αρνητικής κατάστασης ER και PR σε OBC από ότι σε μη-OBC όγκους, η οποία παρατηρήθηκε στην μελέτη των Li-Ping Ge. et al., μπορεί να εξηγηθεί από τη διαφορά σε αυτή την κατάσταση μεταξύ του πρωτοπαθούς όγκου και των διηθημένων λεμφαδένων (LN). Λόγω της απουσίας κλινικά, ακτινολογικά ή ιστοπαθολογικά αναγνωρίσιμων όγκων του μαστού, η κατάσταση των υποδοχέων σε ασθενείς με OBC, ανιχνεύθηκε μόνο από τους διηθημένους-μεταστατικούς λεμφαδένες (LN). Όπως αναφέρεται στην μελέτη των Pusztai L. et al., η διαφοροποίηση αυτή μπορεί να προκύψει, λόγω τριών παραγόντων: ψευδώς θετικά και ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα στην αξιολόγηση της έκφρασης του εκάστοτε υποδοχέα, την ετερογένεια της έκφρασης του υποδοχέα στον ίδιο όγκο και τις εξελικτικές τροποποιήσεις στη βιολογία του καρκίνου. Λόγω των ανωτέρω, δεν μπορούμε να θεωρήσουμε αυτή τη σπάνια ασθένεια με τον ίδιο τρόπο με τους ψηλαφητούς καρκίνους του μαστού.

Ένα θέμα το οποίο είναι ακόμα υπό διερεύνηση, είναι το όφελος της νέο-επικουρικής χημειοθεραπείας (NAC) στην OBC. Στην μελέτη του, ο Rueth NM, et al, έδειξε ότι η NAC, προσφέρει σημαντικό όφελος στην OBC με αρνητική MRI και υψηλό grade για το Her2 καθώς και για την τριπλά αρνητική OBC.

Τέλος, ο Caudle AS, et al. στη μελέτη του πρότεινε ότι, μετά την εφαρμογή της NAC στην OBC και την καλή κλινική ανταπόκριση της νόσου, μπορεί να εφαρμοστεί, με σχετική ασφάλεια, για την διερεύνηση της μασχάλης, η δειγματοληψία του φρουρού λεμφαδένα (SLND), αντί της ALND, αρκεί να έχει εξαιρεθεί και ελεγχθεί ανοσοϊστοχημικά, ο πρωτύτερα, σεσημασμένος με κλιπ, φρουρός λεμφαδένας, καθώς και 2-3 επιπρόσθετοι, λεμφαδένες. Πάντα όμως, ελλοχεύει ο κίνδυνος του ψευδώς αρνητικού αποτελέσματος και της υπο-σταδιοποίησης της νόσου.

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ

Τα αποτελέσματα των δεικτών επιβίωσης ασθενών με OBC, εξακολουθούν να είναι αμφιλεγόμενα. Ο Walker GV et al., έδειξε ότι το ποσοστό 10ετούς συνολικής επιβίωσης (OS) ποικίλλει από 47,5% έως 67,1%. Επίσης, ο Ping S et al., σε μελέτη του 2014, έδειξε ότι το OBC, δείχνει ένα συνολικό αποτέλεσμα σε όλους τους δείκτες, που ήταν παρόμοιο ή πιο ευνοϊκό, από αυτό των καρκίνων του μαστού των σταδίων ΙΙ-ΙΙΙ, Τ1Ν1 ή μικροδιηθητικού καρκίνου του μαστού (pT1). Όμως, έχουν δημοσιευθεί και αρκετές μελέτες, όπως αυτή των Jackson B. et al. οι οποίες κατέληξαν σε αντίθετο συμπέρασμα.

Ακόμα, ενδιαφέρον σημείο αποτελεί στην μελέτη των Li-Ping Ge et al., το γεγονός ότι έπειτα από μια πολυ-μεταβλητή ανάλυση παραγόντων όπως, το έτος διάγνωσης του προβλήματος, η ηλικία, η φυλή, η οικογενειακή κατάσταση, το grade του όγκου, ο τύπος της χειρουργικής θεραπείας, o αριθμός των θετικών λεμφαδένων, το ορμονικό status ER, PR, Her2, κλπ., στις επί μέρους ομάδες της αναδρομικής μελέτης, η ομάδα των ασθενών που αντιμετωπίσθηκε μόνο με SLND έδειξε σημαντικά τα χειρότερα OS (P<0,001) και BCSS (P<0,001). Ο δείκτης Breast Cancer-Specific Survival στην συγκεκριμένη μελέτη αποτέλεσε τον κύριο δείκτη της στατιστικής ανάλυσης και υπολογίστηκε από την ημερομηνία διάγνωσης έως την ημερομηνία θανάτου από καρκίνο του μαστού.

Συμπερασματικά, θα μπορούσαμε να πούμε ότι με την πρόοδο των διαγνωστικών τεχνικών, η OBC έχει γίνει μία σπάνια νόσος και μάλιστα, μόνο η OBC με αρνητική MRI (pOBC), καθώς η μαγνητική μαστογραφία με την χρήση μαγνητικού τομογράφου 3Tesla, καταφέρνει να αποκαλύψει, στις περισσότερες των περιπτώσεων, την OBC (cOBC), την οποία, αποτυγχάνουν οι συμβατικές, για τον μαστό, διαγνωστικές εξετάσεις να αναδείξουν. Οι μέχρι σήμερα μελέτες, υποδηλώνουν ότι, για τον έλεγχο της τοπικής υποτροπής, επιτυγχάνονται καλύτερα αποτελέσματα, συγκριτικά, με την απλή παρατήρηση, όταν ο ομόπλευρος, με την λεμφαδενική διόγκωση, μαστός, είτε εξ’ ολοκλήρου ακτινοβοληθεί, είτε αφαιρεθεί (μαστεκτομή), ενώ οι ίδιες, αποτελούν, μεταξύ τους, ισοδύναμες θεραπευτικές επιλογές. Τέλος, η εφαρμογή της νέο-επικουρικής χημειοθεραπείας, έχει σαφή αντίχτυπο στην επιλογή της διαχείρισης της μασχάλης, (ALND έναντι SLND), αλλά παραμένει ακόμα, υπό επιστημονική διερεύνηση και περαιτέρω τεκμηρίωση.

Βιβλιογραφία

1. Abbruzzese JL, Abbruzzese MC, Hess KR, et al. Unknown primary carcinoma: natural history and prognostic factors in 657 consecutive patients. J Clin Oncol 1994; 12(6): 1272- 80.
2. Baron PL, Moore MP, Kinne OW, et al. Occult breast cancer presenting with axillary metastases. Updated management. Arch Surg 1990; 125(2):21 0- 4.
3. Brill KL, Brenin DR. Occult breast cancer and axillary mass. Curr Treat Options Oncol 2001 ;2(2):149-55.
4. Buchanan CL, Morris EA, Dorn PL, et al. Utility of breast magnetic resonance imaging in patients with occult primary breast cancer. Ann Surg Oncol 2005; 12(12):1045- 53.
5. Caudle AS, et al. Improved axillary evaluation following neoadjuvant therapy for patients with node-positive breast cancer using selective evaluation of clipped nodes:implementation of targeted axillary dissection. J Clin Oncol 2016;34(10):1072-8.
6. Halsted WS. The results of radical operation for the cure of carcinoma of the breast. Ann Surg 1907;46(1):1- 19.
7. He M, Tang LC, Yu KD, Kd Y, et al. Treatment outcomes and unfavorable prognostic factors in patients with occult breast cancer. Eur J Surg Oncol. 2012;38(11):1022–1028.
8. Jackson B, Scott-Conner C, Moulder J. Axillary metastasis from occult breast carcinoma: diagnosis and management. Am Surg. 1995;61(5):431–434.
9. Kim H, et al. Outcome of breast-conserving treatment for axillary lymph node metastasis from occult breast cancer with negative breast MRI. Breast 2019;49:63-9.
10. Li-Ping Ge, Xi-Yu Liu, Yi Xiao, Zong-Chao Gou, Shen Zhao, Yi-Zhou Jiang, Gen-Hong Di. Clinicopathological characteristics and treatment outcomes of occult breast cancer: a SEER population-based study. Cancer Management and Research 2018:10 4381–4391
11. Morris E., Liberman L., Ballon D., Robson M., Abramson A., Heerdt A., Dershaw D. MRI of Occult Breast Carcinoma in a High-Risk Population. AJR 2003;181:619–626
12. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines in Oncology, Breast Cancer v3.2017; 2017.
13. Ofri Α., Moore Κ. Occult breast cancer: Where are we at? The Breast 54 (2020) 211- 215. https://doi.org/10.1016/j.breast.2020.10.012
14. Patel J, Nemoto T. Rosner D, et al.Axillary lymph node metastasis from an occult breast cancer.Cancer 1981;47(12):2923-7.
15. Ping S, Ming WH, Bin SH, et al. Comparison of clinical characteristics between occult and non-occult breast cancer. J Buon. 2014;19(3):662–666.
16. Pusztai L, Viale G, Kelly CM, Hudis CA, Estrogen HCA. Estrogen and HER-2 receptor discordance between primary breast cancer and metastasis. Oncologist. 2010;15(11):1164–1168.
17. Rueth NM, et al. Breast conservation in the setting of contemporary multimodality treatment provides excellent outcomes for patients with occult primary breast cancer. Ann Surg Oncol 2015;22(1):90-5.
18. Varadarajan R, Edge SB, Yu J, et al. Prognosis of occult breast carcinoma presenting as isolated axillary nodal metastasis. Oncology 2006;71(5-6):456-9.
19. Vilcoq JR, Calle R, Ferme F, et al. Conservative treatment of axillary adenopathy due to probable subclinical breast cancer. Arch Surg 1982; 117(9): 1136- 8.
20. Vlastos G, Jean ME, Mirza AN, et al. Feasibility of breast preservation in the treatment of occult primary carcinoma presenting with axillary metastases. Ann SurgOncol 2001 ;8(5):425-31 .
21. Walker GV, Smith GL, Perkins GH, et al. Population-based analysis of occult primary breast cancer with axillary lymph node metastasis. Cancer. 2010;116(17):4000–4006.